国家三类新兽药―戈那瑞林制剂

戈那瑞林为人工合成的十肽，和哺乳动物下丘脑分泌的促性腺激素释放激素天然提取物结构完全相同。2010年11月8日农业部第1476号公告批准我国研制的戈那瑞林原料药以及制剂被农业部批准为国家第三类新兽药，该兽药为宁波市三生药业有限公司研制。

1研发历程

1.1立项背景

1937年Harris首次推论，垂体前叶功能受下丘脑分泌的因子或激素的调节；1971年由Schally和Guillemin领导的两组科学家分别从猪和羊的下丘脑组织中分离出能刺激垂体前叶释放FSH和LH的活性物质，故命名为促黄体生成激素释放激素(GnRH或LHRH)，并迅速确定了它的化学结构和氨基酸序列。1973年Schally和Guillemin因合成LHRH（十肽）而荣获诺贝尔奖。我国1974年起在中国科学院上海生化研究所龚岳亭院士等科学家带领下，人工合成了促性腺激素释放激素及类似物，国内习惯称LHRH及LHRH-A，在随后GnRH在鱼类人繁和畜牧业上得到广泛的应用。我公司在中国科学院上海生化研究所帮助下，从1974年开始了LHRH-A的产业化，是国内最早进行多肽产业化的公司，并于1994年获得了国家三类新兽药―LHRH-A2和国家二类新兽药LHRH-A3。

虽然现在广泛使用的外源性激素的品种较多，效果也比较理想，但作用有一定的局限性，如促排卵2、3号对卵泡发育或排卵过程中出现的问题有较好的治疗效果，但对不发情母牛的催情效果不理想；促卵泡素和血促性素主要用于不发情母牛的催情和超数排卵，使用范围较窄。因此开发生产应用范围广，治疗效果又好的GnRH很有必要。在此形势下，宁波市三生药业有限公司通过调研分析市场前景后决定着手对戈那瑞林项目展开研究。

1.2研制过程

2007年1月，三生药业筹资专项资金110万元启动戈那瑞林研究项目，汇集一批具有硕士学位、高级职称的专业技术人员组成课题组，进行了戈那瑞林原料药合成工艺、制剂工艺、药理毒理、药代动力学、临床试验、质量、药物残留试验等研究工作。2008年8月完成了临床前安全性评价，获得了浙江省农业厅临床试验许可，并于2009年3月将申报材料递交至农业部新兽药审评中心，经过初审、复审、质量复核等，最终通过农业部新兽药专家评审，戈那瑞林原料药及其粉针、水针剂型取得了新兽药证书，证书号为：（2010）新兽药证字35号、36号和37号。

2制剂特点

2.1剂型特点：戈那瑞林为多肽，容易被各种蛋白酶水解，仅可以用于注射给药，可被快速吸收，分布于各组织，其生物利用度为100%。

2.2戈那瑞林的急性毒性实验证实：本品无任何副作用。

2.3戈那瑞林的安全性试验证实：GnRH给奶牛肌内注射2500微克/连续注射3天对奶牛的生理和临床治疗无任何影响，而且对怀孕奶牛肌内一次注射500微克，GnRH也无任何影响。对各种动物在注射位点都无任何刺激作用。

2.4戈那瑞林的残留消除试验证实：本品极易分解，口服的生物利用度为0.04%，无残留问题。

3作用机理

GnRH对动物机体的生理作用，并没有种间特异性，对牛、羊、猪、兔、大鼠、鱼、鸟类和灵长类均有生物学活性，天然的及合成的GnRH都能引起LH和FSH的释放。静注、肌注、皮下注射或鼻腔内应用都能产生效果，但口服无效，因为在吸收入血流之前即被迅速消化。其效果均可持续1小时，在血液中半衰期不到15分钟。GnRH对人和各种动物(大鼠、际鼠、金黄地鼠、鸡、羊、牛、猪、猴、免等)都有效应。一般在注射后15分钟，血液LH就升至峰值，30分钟后FSH升至高蜂值。不论从哪种途径给药都有作用，但剂量因给药方式而不同。

4戈那瑞林的临床应用

对注射用戈那瑞林进行的临床有效性评价，主要应用于我国养牛业临床中及奶牛的同期发情和定时输精等。

4.1奶牛的卵巢静止

主要用于卵巢机能静止的奶牛，直检卵巢体积基本正常，无发育卵泡和黄体。建议该产品在奶牛卵巢机能静止的临床治疗时，剂量为200微克。

4.2同期发情以及定时输精

用药程序：第一次注射的GnRH，7天后，注射0.5毫克/头PG，溶解新形成的黄体。48小时后，第二次注射的GnRH，之后16~24小时定时人工输精。

建议该产品在奶牛同期发情及定时输精应用时，剂量为100微克。