皮肤用脂质体的研究进展

摘 要目的：介绍国内外皮肤用脂质体的研究进展情况，为研制此类制剂提供参考。方法：根据近年文献，从脂质体透皮吸收理论基础、脂质体局部外用机理、实验临床观察研究等方面进行分析论述，并进行了展望。结果：脂质体有很强的局部治疗作用。结论：皮肤用脂质体前景广阔。

关键词 脂质体； 局部给药

60年代初期，Bangham在电镜下发现磷脂在水中形成脂质体（liposome）。1971年，Rymen等人开始将脂质体用作药物载体，由于其组成和结构的特点，脂质体用作药物的载体使药剂学的研究领域进入靶向给药的新天地，同时也更新了给药途径和护肤观念。

脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂<1>。脂质体类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物，是一种具有多功能的定向药物载体，能够降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。

近年来脂质体局部给药引起人们的兴趣，已进行了系统性的研究并开发出不少适用于外用的药物剂型，现综述如下：

1 透皮吸收理论基础

皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织组成。完整的表皮组织有阻止物质透过皮肤的功能，一般认为表皮的角质层是限制化学物质向内、向外移动的主要屏障。

扩散模型<2>是长期以来用以说明药物经皮肤渗透的主要模型，即稳态时透皮速率满足Fick’s第一扩散定律Js=Ps・DCs，其中DCs为皮肤两侧的浓度差、Ps为渗透系数=Km・Dm/Hm,Hm为角质层厚度，Km为角质层与载体之间的分散系数，Dm为扩散系数，因而通过改变Ps和DCs均可改变透皮速率。

药物透皮吸收及体内情况可假设为隔室模型来研究。当有载体时形成隔室模型，此时皮肤药浓远高于药物血浓，可以忽略药物的回扩散。当载体从皮肤上移去时，皮肤即可认为是一个简单的单隔室模型，但这种模型只用于参数预测而不用于参数估计。一个扩散模型中多个参数不同组合可能产生很多表面上很相似的药物动力学模式，而用同一隔室模型估计可能产生矛盾结果。对此，国外有人提出了有其共性的改进数理模型，骨架、皮肤角质层被认为是扩散层与一个包括表皮/真皮、血浆、周围组织的三室模型相关。

Kiyoshi等<2>通过对单层模型研究表明，单层模型在样品有较大变化时，预测药物动力学比扩散模型具有更大优越性。同时，William等<3>应用离子导入法研究利多卡因渗透皮肤的三隔室模型，该模型成功预测了3次治疗中每次隔室的模式和8h利多卡因的渗透情况。

通过对透皮吸收理论基础方面的探讨，可以看出：皮肤用脂质体应最大量的使药物保留在皮肤中，尽量少的进入血液循环，研制此类制剂，我们应尽量做到使以脂质体为载体的药物被角质层吸收，在表皮和真皮内形成药物贮库，形成一个缓、控释模型，药物可持久地对病变细胞起到局部治疗作用，减少进入血流量，提高治疗指数，避免全身毒副作用。

2 皮肤用脂质体外用机理和实验临床研究

2.1 皮肤用脂质体外用机理

皮肤用脂质体用于局部对创伤或病变皮肤、粘膜起治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触，在局部发挥药效，又可避免因吸收而产生的不良反应，同时有护肤、美容之功效。

脂质体可以作为药物载体，并促进透皮吸收已被公认，但其作用机理尚未完全阐明，可以认为脂质体对皮肤有以下几种作用机制：(1) 水合机制脂质体提供了外源性脂质双层膜，使角质细胞间结构改变，脂质双层中疏水性尾部排列紊乱，脂溶性药物可通过扩散和毛细管作用进入细胞间隙<4><5>，使角质层湿化和水合作用加强，有人作过比较，用亲水性的磷脂与直径200nm左右的多室脂质体结合能力比较，发现后者为前者的5倍。(2)穿透机制作为转运药物的载体，完整的脂质体可以穿过角质细胞、角质细胞之间的间隙和皮肤附属管道开口进入皮肤，因脂质体大小组成不同，穿透皮肤浓度亦不一样，同时把药物带入的深度不一样<6>。R?ding等<7>将不同浓度的脂质体涂布于猪背部脱毛皮肤上，分离研究表明，在皮肤中各层磷脂含量随脂质体浓度增高而增高，但当磷脂浓度大于1.0mg・cm-2时不再增高，其中分布于角质层中磷脂含量占99.5%。Egbaria<8>通过类似实验证明,皮肤脂质所组成的脂质体作用优于磷脂脂质体。利用此特点我们可进行合理的处方设计。（3）融合机制提供必须脂肪酸和类脂双层膜，脂质体磷脂与角质层脂质融合使角质层组成和结构改变，形成一种扁平的颗粒结构，通过脂质颗粒间隙，脂质体包封的药物便于进入皮肤，经由脂质交换、融合作用，维护皮肤生理功能<9>。Blume等<10>用核磁共振方法研究不同组分脂质体与皮肤角质层模拟物的相互作用，表明当加热到37℃放置2~24h，可观察到脂质互相混合，可能由于脂质分子单体通过水相交换，但也不排斥颗粒间的融合。

2.2 皮肤用脂质体实验临床研究

1979年，Gulaskharan<11>首次报道以脂质体包封药物用于透皮吸收，可使更多药物留在表皮到真皮之间，而使透皮吸收进入血液系统的药量减少，从而有效的避免了全身性不良反应。

Holland等<12>报告以冰折电镜法、小角X射线散射法和聚焦激光扫描显微镜法观察人体乳房和腹部皮肤与脂质体（包括人工合成不带电荷的脂质体niosome）在试管中相互作用，认为包封药物脂质体吸附和融合在皮肤表面，在脂质体混悬液的角质层界面间可产生药物的高度热力学活力梯度，这是脂溶性药物穿透皮肤脂质层的原动力。

Masini等<13>在维A酸脂质体应用时发现0.01%维A酸脂质体经皮肤局部给药后生物利用度高于0.05%维A酸凝胶剂，且前者在靶组织中蓄积和贮存量增加而进入血液循环的药量减少，表明脂质体能增进维A酸的疗效，减少其毒副作用。

临床研究表明，0.5%丁卡因脂质体给人完整皮肤封闭使用1h后，可产生4h局麻作用，较1%丁卡因乳膏更有效。

Egbaria等<14>报道，用体外扩散实验证实，皮肤用脂质所组成的脂质体比磷脂所组成的脂质体更能将药物输送到皮肤更深层，揭示脂质体与角质层两个双分子层达到分子水平的混合。同时也说明了与角质层类脂双分子层相似的皮肤脂质所组成的脂质体更能促进药物达到预期目的，表明脂质体双分子层结构是达到有效皮肤转运的必要条件。

Artisan等<15>用市售豆磷脂作实验证实，分子量在2万~5万的单克隆抗体脂质体能很快进入皮肤深层，但不能穿透皮肤，而这种抗体的水溶液不能渗透皮肤。同时Jorosh等<16>有关DNA修复酶脂质体应用于皮肤的研究也证实了这一点。说明水溶性药物脂质体也能很快地进入皮肤深层，高分子量物质可以以脂质体为载体透皮吸收。这对于生物大分子药物防治皮肤病具有重要意义。如生物蛋白T4N5的脂质体定位于皮肤DNA修复，从而降低紫外线引起皮肤癌发生的可能性<18>。使用a-干扰素可治疗疱疹、生殖器疣等病毒性感染皮肤病，Hu等以甘油二月桂酸酯、胆固醇和聚氧乙烯-10-硬脂酸酯制备其脂质体，该脂质体能促进a-干扰素局部转运进入无毛小鼠皮肤活的表皮组织。

Michelsan<17>通过研究证实，超氧化物歧化酶（SOD）本身不稳定，半衰期只有几分钟，用脂质体包封SOD后，稳定性增强，半衰期延长。在大白鼠机械性外伤和X射线引起皮肤损伤实验中，用SOD脂质体治疗，治愈时间缩短一半。

Row等<19>以黄体酮脂质体治疗多毛症时发现，真皮层及皮下组织（毛囊处）中药物浓度较高，以益康唑脂质体进行体外试验，证明与传统制剂相比，表皮中有较高的药物浓度。Siciliao<20>综述了局部应用脂质体的制备方法和用途，强调指出，脂质体在皮肤病学和化妆品方面的良好前景。

随着科技的发展，新型科学技术也应用到吸收促进药物转运中来。针对离子型药物及多肽类大分子的透皮吸收而应用的离子导入法，由于电场的作用，增强了水通过皮肤的转运从而增加非电解质药物的渗透，与使用皮肤渗透促进剂相比，离子导入法不引起皮肤的生理生化改变。而超声波法比离子导入法更能促进脂质体药物的吸收，时间更具时效性，脉冲式比连续式更有效，已有关于布洛芬此方面的报道<21>。将皮肤反复（＞100次）暴露在激光中，皮肤透过性将增加100倍以上，日前研究者认为，激光能更有效地促进药物转运。另外尚有放热法加强药物转运的报道，不过只在栓剂中研究较多。

2.3 实验研究总结

皮肤疾病大多位于毛囊、皮脂腺等活的表皮组织，如疱疹、皮炎、粉刺等，药物局部治疗成功的关键是药物必须透过角质层而达到病变部位，并维持一定时间。而脂质体作为局部用药载体，具有生物膜相似结构，与膏剂等相比具有更大的皮肤角质层透过量，减少药物进入血液循环，避免处方中使用氮酮等促透药增加药物血浓而带来的副作用<22>。同时，脂质体本身可生物降解，无毒性，不产生皮肤刺激性，是皮肤局部用药较理想的载体。

同时,我们在进行脂质体研究特别是在处方设计时，应考虑到它的物理化学稳定性、组成、抗氧剂、络合剂、pH条件、所带电荷、缓冲液、亲水凝胶的种类与浓度等因素，使设计达到合理化，提高药物局部浓度，降低全身毒副作用。

3 研究方向与展望

3.1 研究方向

皮肤用脂质体作为一种新制剂，尚有一些问题有待于进一步的解决，这些问题也是将来的重点研究对象，例如：

(1)对某些药物包封率不高，有人作过比较，SOD脂质体中单室脂质体包封率不到15%，多室脂质体包封率也不到50%，应根据实际情况选用合适的方法来制备。(2)成品稳定性不好，经常出现渗漏情况，应研制出合适的抗氧剂、络合剂或对其组成比例进行适当而严格的调整。(3)进一步将脂质体表面修饰成为主动靶向，通过对药物进行修饰，改造成合适的前体药物，改善药物的分配行为。(4)皮肤用脂质体作用机理尚待进一步阐明，有助于更趋向合理化处方设计和用药。

同时，脂质体的某些物理化学性质可根据治疗上的需要加以改变，例如其半径大小与给药途径及药物释放速度有关，通过渗入两性电荷物质可以改变其表面所带电荷对作膜材用的类脂成分的改变，可以控制药物的通透性和稳定性。

3.2 展望

脂质体用作皮肤局部用药载体二十年来,人们已经发现脂质体较普通制剂具有增强药效、延长作用时间、降低毒副作用等特点，根据已有的研究成果，开发靶向制剂是一个新趋向，皮肤用脂质体是其中一个方面。可以设想，不久的将来，在皮肤科领域中将有各种皮肤用脂质体制剂出现。