眼部给药剂型的研究进展

摘要: 目的 介绍眼部给药剂型的特点与发展。方法 根据文献综述了眼部给药剂型及给药系统的特点和应用。结果目前滴眼剂、眼膏、眼用膜剂广泛应用于治疗眼病，眼部给药系统如原位凝胶给药系统、胶体给药系统、微球、植入剂等可以明显地提高药物的生物利用度。结论 眼用给药系统在药学领域中有着广阔的发展前景。

关键词：药剂学；剂型；综述；眼部给药；生物利用度

中图分类号：R 94 文献标识码：A

眼睛是人体最敏感的器官之一。通常眼用药水滴入眼内后由于每层角膜组织均是药物透过的屏障，而且角膜囊容纳液体量仅为20 μL，而1滴药水体积约为50~60μL，所以大部分药液流失，同时又被泪液稀释大部分从鼻泪管进入鼻腔<1>，造成药物的生物利用度很低，所给予的药物最多有10%（.）能被吸收<2>。因此提高外用眼用制剂的生物利用度是眼用制剂的主要研究目的之一。

眼用制剂的发展最初是溶液或混悬液的滴眼剂、软膏、膜剂，而后随着药用辅料的开发与利用及新技术应用于眼用给药的研究，出现了新的给药系统包括原位凝胶给药系统、胶体给药传递系统（包括水包油型微乳、脂质体、纳米粒）、微粒给药、植入剂等。

1 普通的眼部给药剂型

1.1 滴眼剂(eye drop)

目前市售眼药最常用的是滴眼剂，即为药物的溶液或混悬液。它的特点是容易配制、价格较低、使用方便、人们易接受。普通的滴眼剂对减轻眼部疲劳，保护视力起了一定的积极作用，但对于治疗如白内障、青光眼等眼部疾病的药物以普通溶液或混悬液的形式给药则存在很大的缺陷与不足，很难达到预期的目的。眼球运动及鼻泪系统的作用造成大量药物的损失，即使未损失的部分在眼部短暂的停留，由于角膜阻碍药物的透过，造成药物在眼部的吸收很差，生物利用度很低<1%~10%（.）>，为此需要频繁给药才有可能达到预期的目的。另外滴眼剂每次滴入的剂量不准确，真正被吸收的药物量也不一致，造成眼内药物浓度波动大，如果长期需要给药，还可能造成全身毒性及不良反应<2>，如排到鼻泪管而被吸收的药物有时会导致近视、瞳孔缩小等不良反应。为了提高滴眼剂药物的生物利用度，根据具体的需求在处方组成中加入适宜的药用辅料。（1）为了溶解疏水性或者水溶性差的药物增加它在溶液中的溶解度，提高药物的化学稳定性，降低药

物对眼部的局部刺激性等，在处方中加入环糊精类化合物<3>,如无毒性、耐受性好的羟丙基环糊精。

也有报道羟丙基环糊精与羟丙甲纤维素联用，不仅能改善药物的溶解性，而且提高药物透过角膜的能力<4>。（2）为了使药物长时间滞留于眼内，减少药液损失，在滴眼剂中加入增稠剂。在滴眼剂中作为增稠剂的药用辅料除了常用的如MC、CMC-Na、HPMC 等之外，还有关于胶原与透明质酸作为增稠剂的报道。胶原由于它具有与生物组织的相容性（角膜巩膜的主要组成为胶原）及物理化学性质稳定使其可以作为滴眼剂的增稠剂<5>。有报道在滴眼剂中加入0.1%~0.5%(.)的胶原可显著增加拟肾上腺素、抗生素、磺胺、生物碱和皮质激素的药理作用<6>。透明质酸具有高度的黏弹性，而且它是玻璃体的固有成分。研究报道表明胰岛素滴眼剂中配以适量的透明质酸（黏度16.4 cPa.s，25℃）可发挥较好效果，可使药物长时间滞留于眼内，既无刺激性也不会随药液损失<7>。（3）许多药物尤其是多肽类药物的滴眼剂需要在处方中加入吸收促进剂，根据吸收促进剂对眼角膜的刺激性、溶血性及吸收促进作用效果来选择合适的吸收促进剂。可供选择的吸收促进 剂有BL-9、Brij-78等聚氧乙烯醚类非离子表面活性剂及烷基多糖等<8>。

1.2 眼膏剂( eye ointments)

眼膏剂目前应用也很广泛，它是供眼用的灭菌软膏剂。由于其黏度大，使药物在眼角膜表面滞留时间长，如果眼膏基质不影响药物的释放，则药物在眼部的吸收及生物利用度比滴眼剂高。

但由于眼膏基质的作用，使眼部有异物感，透明度较差，影响视力。有报道采用1%~5%（.）的具有适宜黏性和稠度的胶原作为软膏的基质。它与普通的疏水性软膏基质不同，胶原对眼内环境无毒，而且不影响药物的释放，药物的生物利用度较高<6>。

1.3 眼用膜剂 (eye pellicles)

膜剂是将药物溶解或均匀分散在适宜的成膜材料中加工成的薄膜制剂。眼用膜剂的成膜材料主要为聚乙烯醇（PVA），它成膜性能好，调节它的分子质量和醇解度可满足不同释药速度的需求，无毒、无刺激性，其水溶液不仅对眼睛无刺激性而且还是一种良好的眼球润湿剂，能在眼球上形成一种保护膜，不影响视力也不妨碍角膜再生。眼用膜剂可以克服滴眼剂的药物生物利用度低、给药频繁的缺点，其疗效高可缩短治疗时间，也可以克服软膏剂透明度差、影响视力的缺点。孙晓琴等对利福平眼用药膜临床研究结果表明：与对照组药物溶液相比，药膜疗效明显高于对照组，用药剂量及次数明显减少（滴眼液：每天6次，药膜每天1 次），应用药膜后治愈时间缩短。苗靖 等采用PVA与溶解性好、黏附性好的天然高分子材料白芨胶混合作为膜材，结果显示出较好的成膜性、柔软性、与人体的相容性，而且经体外溶出度和动物试验表明均比单纯PVA 膜理想<9>。

2 眼用药物传递系统

在现代药物治疗中，由药物和辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，为此通过改变药物的给药形式，精密地控制药物在体内的动态变化从而达到最佳的治疗效果，使毒性、不良反应降至最低，从而产生了药物传输系统或给药装置（device）用于药物的研制<10>。为了提高经眼给药药物的生物利用度出现了原位凝胶药物传递系统（insitu-forming gels drug delivery system）、胶体药物传递系统系统（colloidal drugdelivery system）等应用于眼科用药的研究。

2.1 原位凝胶药物传递系统

原位凝胶药物传递系统的组成中含有可发生相转变的聚合物，它以液相的形式点眼，入眼后马上转变为凝胶相<11>，因而可以与角膜接触一定的时间，能够持续地释放药物，降低剂量和使用频率，提高患者的顺应性。研究表明有几种聚合物由于微环境如pH、温度、离子强度的变化可以导致迅速相变：如poloxamer407、tetronics点眼后温度发生变化溶液的黏度增大；醋酸纤维素酞酸酯（CAP）,Lactex<12>在pH4.5左右是溶液状态，点眼后在泪液环境（pH7.4）就会胶凝；GelriteTM、多糖在泪液中遇到单价或二价离子存在时胶凝<13>。但是大多数的这些聚合物都需要高浓度才可以作为在位凝胶给药系统的载体如25%（ .）poloxamer407、30%（ .）CAP，这对于眼部给药是

不适合的。Smadar研究表明藻酸盐在低黏度时为自由流体，而在此浓度下遇到泪液则变为凝胶，能改善凝胶的性质而且降低使用剂量，能提高药物的治疗效果<13>。

2.2 胶体药物传递系统

2.2.1 脂质体药物传递系统(liposomes drug delivery system)

脂质体作为眼部给药系统，其组成材料为磷脂双分子层膜，类似于生物膜，易与生物膜融合促进药物对生物膜的透过，所以药物外用滴眼的跨角膜转运效率提高<14>。另外脂质体的粒径如果控制在10μm 以内，滴入眼部时眼内无异物感也不影响眼部正常的生理功能<14>。

脂质体包裹药物后可以提高药物的眼部滞留时间和吸收量，促进药物穿透角膜的吸收。脂质体跨膜转运的效率除药物本身的亲脂亲水性外还受其它因素的影响，如脂质体的大小、表面所带电荷及修饰基因，药物从脂质体中的释放速率，脂质体与角膜的黏着力及其物理化学稳定性等<11>。

Guo 等利用氨基酸分子与磷脂酰乙胺或胆固醇共价结合制成带正电荷的脂质体显著地增加了角膜表面（有丰富的负电荷）的滞留时间，且时间长短与电荷密度及磷脂双分子层的稳定性有关<15>。 Shiota 等将维生素A包封于用丙氨酸表面修饰的脂质体中，促进了维生素A 向眼部各组织的渗透<16>。另外以脂质体的形式包裹药物在结膜下或玻璃体内注射，可维持较长时间药效，与普通制剂相比可减少注射频率，减轻病人痛苦。Fishman 等采用双向玻璃体内注射氟尿嘧啶脂质体，可提高眼内药物水平，减慢周围组织的清除作用，注射48 h 后氟尿嘧啶眼内质量浓度为580 mg・L-1， 而对照组氟尿嘧啶生理盐水为1mg・L-1 <17>。为提高靶向性和疗效可设计特异性脂质体，如免疫脂质体可识别病变部位与其特异结合提高疗效。Norley 等制备的连接有抗细胞表面病毒糖蛋白抗体的免疫脂质体可以靶位于眼部疱疹病毒膜炎的病变部位<18>。也有关于热敏脂质体应用于眼部给药的研究，治疗眼损伤的药物包封于脂质体内通过一定的方法加热脂质体滞留部位，药物便可以逐渐释放出来<19>。随着人们对脂质体在眼内行为认识的深入,将更有助于脂质体眼部给药的发展。

2.2.2 纳米粒与纳米囊药物传递系统（nanoparticles and nanocapsules drug deliverysystem）纳米粒与纳米囊给药系统是直径在10~500 nm 的胶态粒子，活性组分（药物、生物活性材料等）通过溶解包裹作用于粒子内部或者通过吸附附着于粒子表面，药物释放可以通过囊壁渗透扩散，也可以是基质本身的溶蚀使药物释放<20>。Losa等由聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）制备了纳米粒与纳米囊，提高了亲水性和疏水性的 药物角膜透过率<21>，但因为PACA损伤角膜上皮细胞，所以作为眼用药物载体并没有得到广泛的 应用 <22>。Calvo等分别用含有多聚εC己内酯(PECL)的纳米粒、纳米囊、亚微乳及微粒作为药物载体研究indolmecine的生物利用度情况。结果表明胶体给药系统明显比对照组indolmecine 溶液和微粒表现出高的药物水平，其药物的生物利用度是对照组的4 倍。而纳米粒、纳米囊、亚微乳3 药物水平无明显区别。Calvo等报道纳米囊由于角膜上皮细胞的吞饮作用而提高了药物的透过 率<22>，后续研究表明纳米粒与纳米囊、亚微乳提高药物角膜透过率的作用相似 <23>，而且这种作用与眼内部结构无关，与胶体载体的特殊组成无关，与载体表面所带电荷的情况也无关。Pilar 等 制备了载环孢素A 的PECL纳米囊，结果表明不仅药物的包封率很高，而且纳米囊大大促进了药物的穿透性，药物生物利用度显著提高<26>。纳米粒与纳米囊给药系统目前处于体外、动物体内研究阶段，在减少聚合物材料毒性及长期稳定性等方面仍需进一步研究。

2.3 微球（microspheres）

微球是一种细小而均匀的骨架型颗粒，常用微球粒径多在1~40 μm<1> 。眼部给药的微球直径 不得超过10 μm，否则入眼后使眼部产生异物感。Giunchedi 等采用喷雾干燥法制备载有piroxicam的果胶微球。动物试验表明由于果胶的黏附性明显延长了药物在眼部的停留时间，与商品滴眼剂 相比，生物利用度提高2.5倍<25>。

2.4 植入剂(implants)

眼用植入剂是一种定量缓释的长效药物制剂，可以在眼内保持有效的药物治疗浓度，克服全身毒性大、玻璃体内半衰期短的缺点，适用于需要长期药物治疗的眼科疾病，如巨细胞病毒性视网膜炎、角膜移植后的排斥反应、慢性葡萄膜炎等<26>。使用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）与聚乙烯醇（PVA）和更昔洛韦制成的非生物降解植入剂 可以达到40~80 d 零级缓释。Kunou 等采用聚乳酸（PLA）和乙酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为生物可降解材料包裹不同量的更昔洛韦巩膜植 入剂在3个月内可维持有效的药物浓度<27>。

2.5 其他眼科用药物传递系统

Bausch and Lomb 公司最近宣布将开发和生产Envision TD药物传递系统。这种系统是灌装有药物米粒大小的植入物设计成能稳定释放治疗水平的药物，缓慢释放的液流直接进入眼内能持续 3年,可以通过简单的门诊手术将它植入眼球的背部。Envision TD 药物传递系统使用熟知的抗炎药 氟轻松(fluocinoloneaceto-nide)。目前在美国、欧洲和日本进入临床开发的后期阶段，用于治疗后眼色素层炎和糖尿病性黄斑水肿，该系统将更有效地满足临床治疗至盲性眼科疾病的需要。

3 展望

眼用给药系统围绕着提高药物的生物利用度，降低给药次数，提高患者的顺应性方面已经取得了长足的进展。关于蛋白多肽类药物，眼后给药，非溶液性给药等眼部给药系统仍需进一步研 究与发展。

作者简介：刘颖（1978C），女（汉族），黑龙江伊春人，在读硕士；王思玲（1962C），女（汉族），辽宁沈阳人，

副教授，博士，主要从事生物大分子给药系统与抗白内障药物制剂的研究，Tel: (024)23843711C3641,E-mail:

silingwang@hotmail.com。