口服结肠定位给药系统新进展

随着药物制剂技术向高效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术是主要手段之一。口服结肠定位给药系统(oral colon-specificdrug deliverysystem,OCDDS)是通过口服达到结肠定位释放的目的，其主要意义有①治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用，如结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等。②利用结肠对药物择时吸收治疗如晨僵、哮喘等时辰性疾病。③利用结肠吸收避免胃肠道对多肽蛋白类药物的破坏而提高疗效。所以OCDDS不仅有重要的临床意

义，也有广阔的市场前景。

1　结肠的解剖及生理特点

结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。

结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%～30%，其中无芽胞厌氧菌、杆菌占99%以上，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等致癌物质。

2　OCDDS的药剂学方法及其特点

2.1　利用时滞(lag-time)效应设计的OCDDS

药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约6h即所谓的时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放达到结肠定位给药的目的。Ishbashi等［3］通过γ-闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固定，平均为(224±55)min。在胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为(41±20)min，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为(276±147)

min。但考虑到结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞(lag-time)控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。

2.2　利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS

一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，在结肠为6.5～7.5［2］。所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1mol。L-1 HCl模拟OCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液(PBS)模拟OCDDS在小肠的情况，pH7.2PBS模拟OCDDS在结肠的情况。丙烯酸树脂(eudragitS100)在pH＞7.0的环境中溶解，引起药物释放，所以eudragit S100可以作为OCDDS的载体材料。Rodriguez等利用疏水性材料醋酸丁酸纤维素和布地奈德一起形成疏水性内核，外用eudragit(R)S进行包衣形成多核系统。体外实验表明在pH＜7的条件下药物不释放。eudragit(R)S是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物，作为OCDDS有很好的应用前景。有学者对壳聚糖进行人工改造，半合成琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，体外实验表明两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放，改善药物在碱性环境中的释放，可作为OCDDS材料。

2.3　综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的OCDDS

药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均约为4h。另外胃肠的pH除在胃中pH较低外，在小肠和结肠的pH差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠pH比小肠还低的情况，所以单纯利用时滞效应或pH差异设计的OCDDS难以达到设计的目的，可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异而设计的OCDDS为比较合理的构思。Ishibashi等制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸溶解聚合物eudragit E,亲水性聚合物HPMC，最外层以eudragitL包衣，此胶囊在胃液中10 h不崩解，在pH 6.8的人工肠液中2.5 h后开始崩解，1.5 h崩解完全，即恰好到达结肠，152Smγ-闪烁也显示药物到达结肠。Tozaki等制备了外层包以邻苯二甲酸-羟丙甲纤维素(HPMCCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.6mm×1.6 mm。CF体外释放表明，在pH1.2的人工胃液中2 h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液中4h释放约20%，在pH7.0 的人工结肠液中4 h基本100%释放。胰岛素胶囊在Wistar 大鼠体内结果表明，灌胃7h后可观察到胰岛素的峰浓度，生物利用度为5.73%，在口服6～24h内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到达结肠并释放出胰岛素。Lorenzo-lamosa等将壳聚糖和双氯芬酸钠(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以eudragit L100或eudrigitS100的衣层，形成大小为1.8～2.9mm的小丸，在酸性环境中无药物释放，当达到eudrigit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。释放速度可通过壳聚糖分子大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。Aiedeh等合成的琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓慢水化，形成水凝胶，如调节壳聚糖的胺基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。

综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。

2.4　自调式和脉冲式OCDDS

由于结肠有许多独特的细菌产生独特的酶系，以及结肠的疾病形成许多独特的细胞株，可成为OCDDS的独特手段。

2.4.1　利用结肠独特的酶系设计自调式OCDDS　结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α，β，γ-环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。Wakerly等用果胶和乙基纤维素的混合物对对乙酰氨基酚片进行包衣，体外实验表明，在无结肠酶的情况下8h药物释放20%，当在结肠酶的作用下8 h药物可释放50%。Fernandez-Hervas等以果胶(壳聚糖)分别对难溶性药物吲哚美辛和水溶性药物对乙酰氨基酚片进行包衣，在pH1.1的人工胃液中2 h均不释放药物，在pH 7.4的人工肠液中2 h均释放约30%，在pH 7.4的人工结肠液中药物释放明显加快。Rubinstein等以水不溶性果胶钙和吲哚美辛一起压片，体外实验表明，在有结肠液或盲肠液中药物释放比对照组明显加快。果胶为一种酸性多糖，在结肠β-葡萄苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。

偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。Saffran等用偶氮类聚合物作为胰岛素及其它肽类药物的载体，材料能将药物有效运转到结肠。Van denMooter等合成偶氮类聚合物对模型物酮洛芬进行包衣，在人工结肠液中19h可释放98.7%的药物，而对照液仅释放26.2%，显示出偶氮类聚合物的结肠定位性。但是偶氮类小分子化合物是一种强的致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般6h以上，所以药物能否全部释放值得研究。Ghandehari等针对偶氮类聚合物降解较慢的情况，合成了通过偶氮键交联的N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯酰-胺酰-甘氨酸-对硝基苯酯的共聚物和N，N-二甲基丙烯酰胺，通过控制偶氮键的交联度可控制聚合物水凝胶的形成及其降解速度。总之偶氮聚合物作为药物载体还有许多问题值得研究。

结肠的糖苷酶可降解多糖及环糊精，所以利用多糖和环糊精可设计OCDDS的前体药物及其药物载体系统。多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点。葡萄糖-类皮质激素和葡聚糖形成的复合物可阻止小肠的酯酶对其的降解，而在糖苷酶丰富的结肠可快速被降解释放出皮质类激素。环糊精在结肠液中可被细菌发酵，在胃和小肠只有轻微的水化，而不被吸收，可作为理想的前体药物载体。Uekama等制备的联苯乙酰(BPAA)-环糊精复合物和联苯乙酰氨环糊精复合物，二者在人工胃液、小肠液中12～24h几乎不释放药物，而在人工盲肠液或结肠液中12～24 h释放50%～100%的模型药物，药动学数据显示前体药物具有较高的生物利用度。

利用结肠酶系所设计的OCDDS具有自调式的优点，但是所用载体材料在结肠降解速度一般较慢，可能导致药物生物利用度较低的问题。

2.4.2　利用结肠的特有细胞株设计自调式的OCDDS　结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合。Wirth等用顺乌头基偶联麦芽凝集素和阿霉素制成前体药物，通过流式细胞术测定对caco-2及MOLT-4细胞的结合及抗增殖情况，结果表明前体药物和结肠癌caco-2细胞的结合率为正常结肠细胞或淋巴MOLT-4细胞的4.5倍，对caco-2细胞的抑制率为39%，而对MOLT-4细胞的抑制率仅5%，前体药物对caco-2细胞的抑制率为游离药物的1.6倍，显示出前体药物对结肠癌细胞有较好亲和性。Smith等发现结肠癌细胞抗原Ep-Cam的抗体(anti-Ep-Cam)与在268位经人工修饰后的人羧肽酶A1(ChCPA1-T268G)的偶联物(anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G)能水解甲氨蝶呤的前体药物：甲氨蝶呤-α-3-环丁基苯丙氨酸和甲

氨蝶呤-α-3-环酪氨酸。如将前体药物与anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G和结肠癌HT-29细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭HT-29细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。利用结肠的特异细胞株设计的自调式OCDDS有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。

2.4.3　脉冲式的OCDDS　利用电磁、超声波设计的脉冲式释药体系已有许多报道，但这种方法设计的OCDDS还未见报道，可能是由于临床应用的复杂性，限制了它的发展。随着临床治疗手段的进步及用药个体化的发展，这类制剂应有很好的前景。将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型，使其在胃肠道稳定。口服后通过体外监控，待其到达部位后，再在体外用电磁或超声波的诱导，使其释放药物，即作到所谓的点控释放，这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制化疗药物对正常胃肠及全身的毒副作用。

3　小结与展望

从各类OCDDS的定位性能、工艺的难易程度、生物相容性及生物利用度来看，综合时滞效应和胃肠道pH差异设计的OCDDS，自调式和脉冲式OCDDS3种方法必将成为OCDDS的主流。单纯利用时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS其定位性还值得探讨。利用结肠酶设计自调式OCDDS时，如何使载体材料在结肠能快速降解及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料可能成为这种方法的核心，相信通过人们的努力将有一大批理想的材料面市。利用结肠特异细胞株设计的OCDDS具有特异性强、生

物相容性好等许多优点，对结肠的肿瘤治疗将有重要的意义。脉冲式OCDDS可达到点控式释药的特点，目前虽无文献报道，相信不久将会成为OCDDS的研究热点。

总之由于OCDDS在治疗结肠局部疾病、时辰发作性疾病及多肽蛋白类药物的口服给药均具有诱人的市场前景和临床意义，OCDDS已经引起人们的广泛注意与研究，相信将会有OCDDS产品陆续上市。