Ghrelin的免疫调节作用

摘　要：Ghrelin是1999年发现的一种含28个氨基酸残基的脑肠肽，主要由胃黏膜的内分泌细胞分泌，与特异性受体结合后，会产生一系列生物学效应，如刺激垂体前叶释放生长激素、增加采食等。该文就Ghrelin在免疫调节方面的作用进行简要综述，为以后Ghrelin应用于抗炎症与免疫调节方面提供相关资料。

关键词： Ghrelin；免疫调节；抗炎作用

20世纪70年代开始，人们相继发现许多小分子肽，如生长激素释放多肽(growth hormone releasingpeptides，GHRPs，包括GHRP-6、GHRP-1、GHRP-2和hexeralin)以及一些非肽类物质(如L-692、429和MK0677等)在体内均可促进GH的分泌，并证明它们都是通过一类G蛋白偶联受体刺激垂体释放生长激素(GH)。人们将这类人工合成的外源性物质统称为生长激素促泌素(growthhormone secretagogue，GHS)。随后，发现GHS和生长激素释放激素(growthhormone-releasing hormone，GHRH)虽然都能促进GH分泌，但二者作用的膜受体完全不同，因此推测体内存在着GHS的相应受体。Howard AD等成功克隆了GHS受体，并证实GHS受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体(7TMGPCR)，并将这种截然不同的受体命名为生长激素促泌素受体(growthhormone secretagogue receptor，GHS-R)。KojimaM等首次从大鼠和人胃中鉴定和克隆了GHS-R的内源性配体，并命名为Ghrelin。

1　结构特点及生物学特性

Ghrelin基因编码含117个氨基酸残基多肽，Ghrelin的前体在鼠和人具有82%的同源性，经过剪切修饰后，形成含28个氨基酸残基的成熟肽，随后被分泌。Ghrelin的N端第3位的丝氨酸残基上有1个辛酰基，是维持Ghrelin活性必需的基团。GHS-R基因被选择性地剪接，以两种形式存在，即GHS-R1a基因和GHS-R1b基因，但GHS-R1b只是一种无功能的受体。

去酰基化Ghrelin(des-Ghrelin)无生物学活性，其在胃中的浓度比Ghrelin浓度高30%。Ghrelin在体内的半衰期短，大约9min～13 min，而全部Ghrelin，包括Ghrelin和des-Ghrelin，半衰期约30min。在体内通过摄入长链脂肪酸，des-Ghrelin可被酰化，表明机体内循环血中Ghrelin水平和des-Ghrelin水平之间可能存在着精细的平衡。

2　免疫调节作用

2.1　Ghrelin和GHS-R的分布特点

胃是外周Ghrelin的主要来源，同时Ghrelin也广泛分布于体内多个主要的器官系统。GhrelinmRNA除了在下丘脑、空肠、十二指肠、结肠、肺、肝、脂肪和胎盘表达外，也在脾脏、淋巴结、胸腺、外周T淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞内表达。最初认为GHS-R1a只在脑垂体和下丘脑中表达，然而，越来越多的研究证明GHS-R1a在许多器官和多种类型的癌症中也广泛地表达。此外，在几种淋巴器官和各种白细胞亚群包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，以及单核细胞和树突状细胞中也发现GHS-RmRNA的存在，表明GHS-R可能在免疫反应的发生和调控方面发挥一定的作用。

2.2　调节免疫细胞因子的分泌

食欲不振或厌食是机体发病、损伤或炎症最普遍的症状之一，IL-1β、IL-6、TNF-α等一些致炎细胞因子介导了这些现象。这些细胞因子长时间的过度表达，将导致分解代谢的改变和恶病质的发生。Ghrelin通过GHR-S特有的机制，对致炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA和蛋白质表达发挥有效的抑制作用，且这种抑制作用呈现剂量和时间依赖性。另有报道，Ghrelin可剂量依赖性地抑制抗CD3活化的小鼠T淋巴细胞的增殖和非特异性地抑制Th1细胞因子(IL-1和IFN-γ)和Th2细胞因子(IL-4和IL-10)的表达。

革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖(LPS)是内毒素性休克的主要致病成分，其主要作用于单核细胞和B淋巴细胞，引起体内急性期反应，导致IL-1β、IL-6和TNF-α的过度产生。这些邻近细胞因子的大量产生引发广泛的促炎症反应和食欲降低，而这些又促成败血症和多器官衰竭的发生。Ghrelin对由LPS诱发的内毒素血症模型大鼠有很好的保护作用，对败血症血压过低有减弱作用，对败血性的胃肠梗阻有促运动作用。Ghrelin在鼠内毒素血症模型上发挥有效的抗炎效应是通过抑制LPS诱发循环血和组织中的IL-1α、IL-1β、IL-6及TNF-α的相关水平来发挥作用的。

Ghrelin具有抗炎作用的进一步证据来自于近年来有关关节炎动物模型的研究，在这些动物模型中Ghrelin和人工合成的GHS-R激动剂GHRP-2能显著抑制活化巨噬细胞分泌IL-6和产生NO，并缓解关节炎。而且，Ghrelin激动剂能阻止TNF和泛素-蛋白酶体途径基因-骨骼肌MuRF1基因和MAFbx基因表达增加而诱导的关节炎。

Ghrelin对胃的保护作用也主要是通过抑制多种致炎细胞因子的分泌来实现的。Ghrelin能降低NF-κB活性，从而减少炎性因子的生成，加速缺血再灌注引发的胃黏膜损伤的愈合，减弱放疗引起的胃黏膜炎和食欲减退。

2.3　Ghrelin与衰老的关系

衰老的一系列表现是骨髓和肌肉减少，胸腺皱缩，新陈代谢改变，心血管功能受损和年老时食欲减退。GH、IGF-I低水平表达和炎性因子的增加是机体衰弱的主要原因，也是疾病和死亡发生的前兆。对老年人给予GH，能够改善氮平衡，增加体重和减少体脂。GH能够促进胸腺移植物成活，刺激血细胞及胸腺生成素的产生，阻止与衰老有关的造血细胞的损失，改善啮齿类胸腺结构和细胞构成，增加蛋鸡胸腺重量。与此相似，给老年猴长期注入GH会增加T淋巴细胞的数量和提高抗破伤风毒素抗体的滴度。GH是免疫功能的有效调节剂，GHS和Ghrelin可通过影响内源性GH的表达，从而对机体免疫活性发挥调节作用。Ghrelin的敏感性降低和产量的减少，可能引起中枢神经系统和外周器官功能的减退。

3　展望

虽然Ghrelin参与了许多生物学功能的调节，但大部分研究主要集中在Ghrelin对代谢系统作用方面，有关Ghrelin在免疫调节方面的作用也有了不少的报道。随着对Ghrelin结构和功能研究的深入，Ghrelin以及它的类似物很有可能成为治疗炎症、延长寿命的新策略。