中兽药口服液产生沉淀原因及应对措施

原材料因素及应对措施

1、药材的质量控制

在中药材价格不断上涨的情况下，购买原材料时经常遭遇假货，例如将金银花、草红花外表用淡蜜水淋湿,拌以细砂,滑石粉增重；通草掺假加入明矾、加重粉（硫酸镁），与原材料一起卖至70元/kg。一方面给制药企业造成经济损失，另一方面也造成成品沉淀增加，影响药剂质量，所以正规的GMP企业必须按照相关规定检验原材料。

2、药材的运输环节

中药材一般为根、茎、叶等干燥物质，包装运输时一般采取不同规格的编织袋，所以难以避免相互碰撞产生药渣,煎煮后可形成药渣沉淀物。针对此种问题，一方面包装材料最好选用集装箱、塑料筐等定型物，以防止各袋之间的挤压；另一方面在使用时提前筛选，在经济可行的前提下废弃使用粉末状原材料。

3、药材自身的原因

有些药物需要使用其根部或地下果实用药，而其生长环境又为壤土、粘土或沙土等特定土壤环境，导致原材料的灰尘、杂质及细小颗粒过多，净化程度不够。所以需要在煎煮前进行粗加工，用冷水迅速冲洗原材料，尽量避免带来的后续加工问题。

理化因素及应对措施

1、药液中微粒的自然沉降

中药提取过程所用的溶媒多为水，且中药成分极复杂，所以中药材煎液易产生沉淀。汤剂从实质上来讲，是溶液、胶体、混悬液和乳浊液的混合液。而胶体和混悬液静置时都存在着粒子的沉降和聚结,乳浊液在条件改变时则容易发生乳析和破裂。同时,由于胶体、混悬液和乳浊液这些粒子各自所带的电荷不同,也会相互吸引,静置后导致大量沉淀析出。这样，我们就要加入一定量的电解质，破坏胶体的形成。

2、溶解度的影响

温度对溶解度影响大，一般药物会随着温度的升高，溶解度变大，当温度变化时，溶解度就会变化，就很有可能出现沉淀。此时要加入助溶剂来提高药物的溶解度，助溶剂可与难溶性药物形成络和物、复合物、可溶性盐。

常用的助溶剂包括：

①有机酸及其盐类：苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等，如咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1:50增大到1:1.2；

②酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等，如茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1:120增大到1:5。

3、发生化学反应

一种是部分药物遇光自身发生分解反应，因为药品的有效成分对光敏感，在可见光或紫外线下易降解，从而产生沉淀。针对此种因素要求药品避光保存，长期使用时也避免光线照射；另一种是接触空气后反应，最常见的是缩合反应。比如鞣质类成分和空气接触后，在酶的作用下容易氧化、脱水、缩合为暗棕红色或红棕色的鞣红而形成沉淀。因此在生产、保存此类药物时，要避免与空气接触，还要杀灭酶活性保护有效成分。

微生物因素及应对措施

微生物污染的途径可能产生在生产的各个途径，比如药液管道清洗不干净、车间消毒时间不足导致空气微生物沉降、操作器械受到微生物污染等。尽管有严格的GMP要求，但是仍然可能在某些环节造成此种污染，此时部分有效成分在微生物的作用下容易发生腐败变质，导致药物发生沉淀。针对以上情况，可以在实际生产中加入适量的防腐剂，如苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠等。而对于有特殊要求的药物，可以选择微生物絮凝剂（microbialflocculant），简称MBF，是由微生物产生，可使水体中的悬浮颗粒、菌体细胞及胶体粒子凝聚、沉淀的一类次生代谢产物，主要含有糖蛋白、多糖、蛋白质、纤维素和DNA等物质，是具有生物分解性和安全性的新型、高效、无毒、无二次污染的水处理剂。

结语

中药口服液成分相当复杂，既含有完全溶解的强极性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量极性较小、难溶于水或不溶于水靠助溶或增溶的亲脂性化合物，同时还含有大量分子团、微粒等。其中有些药物成分经水解、氧化、聚合等化学作用，逐渐变成不溶物析出；还有胶态成分或混悬微粒，经凝聚后也能产生较多的沉淀。尽管可以通过过滤等物理方法去除沉淀，但是沉淀物种是否损失了有效成分，导致药效减弱；也可以通过化学反应方法或添加某些物质将沉淀物改变为液态，但是发生了反应的口服液是否维持原有配方的效用同样值得研究。

原材料因素及应对措施

1、药材的质量控制

在中药材价格不断上涨的情况下，购买原材料时经常遭遇假货，例如将金银花、草红花外表用淡蜜水淋湿,拌以细砂,滑石粉增重；通草掺假加入明矾、加重粉（硫酸镁），与原材料一起卖至70元/kg。一方面给制药企业造成经济损失，另一方面也造成成品沉淀增加，影响药剂质量，所以正规的GMP企业必须按照相关规定检验原材料。

2、药材的运输环节

中药材一般为根、茎、叶等干燥物质，包装运输时一般采取不同规格的编织袋，所以难以避免相互碰撞产生药渣,煎煮后可形成药渣沉淀物。针对此种问题，一方面包装材料最好选用集装箱、塑料筐等定型物，以防止各袋之间的挤压；另一方面在使用时提前筛选，在经济可行的前提下废弃使用粉末状原材料。

3、药材自身的原因

有些药物需要使用其根部或地下果实用药，而其生长环境又为壤土、粘土或沙土等特定土壤环境，导致原材料的灰尘、杂质及细小颗粒过多，净化程度不够。所以需要在煎煮前进行粗加工，用冷水迅速冲洗原材料，尽量避免带来的后续加工问题。

理化因素及应对措施

1、药液中微粒的自然沉降

中药提取过程所用的溶媒多为水，且中药成分极复杂，所以中药材煎液易产生沉淀。汤剂从实质上来讲，是溶液、胶体、混悬液和乳浊液的混合液。而胶体和混悬液静置时都存在着粒子的沉降和聚结,乳浊液在条件改变时则容易发生乳析和破裂。同时,由于胶体、混悬液和乳浊液这些粒子各自所带的电荷不同,也会相互吸引,静置后导致大量沉淀析出。这样，我们就要加入一定量的电解质，破坏胶体的形成。

2、溶解度的影响

温度对溶解度影响大，一般药物会随着温度的升高，溶解度变大，当温度变化时，溶解度就会变化，就很有可能出现沉淀。此时要加入助溶剂来提高药物的溶解度，助溶剂可与难溶性药物形成络和物、复合物、可溶性盐。

常用的助溶剂包括：

①有机酸及其盐类：苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等，如咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1:50增大到1:1.2；

②酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等，如茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1:120增大到1:5。

3、发生化学反应

一种是部分药物遇光自身发生分解反应，因为药品的有效成分对光敏感，在可见光或紫外线下易降解，从而产生沉淀。针对此种因素要求药品避光保存，长期使用时也避免光线照射；另一种是接触空气后反应，最常见的是缩合反应。比如鞣质类成分和空气接触后，在酶的作用下容易氧化、脱水、缩合为暗棕红色或红棕色的鞣红而形成沉淀。因此在生产、保存此类药物时，要避免与空气接触，还要杀灭酶活性保护有效成分。

微生物因素及应对措施

微生物污染的途径可能产生在生产的各个途径，比如药液管道清洗不干净、车间消毒时间不足导致空气微生物沉降、操作器械受到微生物污染等。尽管有严格的GMP要求，但是仍然可能在某些环节造成此种污染，此时部分有效成分在微生物的作用下容易发生腐败变质，导致药物发生沉淀。针对以上情况，可以在实际生产中加入适量的防腐剂，如苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠等。而对于有特殊要求的药物，可以选择微生物絮凝剂（microbialflocculant），简称MBF，是由微生物产生，可使水体中的悬浮颗粒、菌体细胞及胶体粒子凝聚、沉淀的一类次生代谢产物，主要含有糖蛋白、多糖、蛋白质、纤维素和DNA等物质，是具有生物分解性和安全性的新型、高效、无毒、无二次污染的水处理剂。

结语

中药口服液成分相当复杂，既含有完全溶解的强极性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量极性较小、难溶于水或不溶于水靠助溶或增溶的亲脂性化合物，同时还含有大量分子团、微粒等。其中有些药物成分经水解、氧化、聚合等化学作用，逐渐变成不溶物析出；还有胶态成分或混悬微粒，经凝聚后也能产生较多的沉淀。尽管可以通过过滤等物理方法去除沉淀，但是沉淀物种是否损失了有效成分，导致药效减弱；也可以通过化学反应方法或添加某些物质将沉淀物改变为液态，但是发生了反应的口服液是否维持原有配方的效用同样值得研究。