热点丨中兽药制剂、原料药申报批准文号新要求

关于征求《兽药比对试验产品药学研究等资料要求》意见的函

今日，农业部官网发布了《兽药比对试验产品药学研究等资料要求（征求意见稿）》，要求关单位认真研究，提出修改意见，并于2016年9月30日前将书面意见反馈兽医局，电子版（word版本）同时发电子邮箱：syjyzyxc@agri.gov.cn。

联系电话：010-59192829，59191652（传真）

为确保兽药产品安全有效和质量可控，根据《兽药管理条例》和《兽药产品批准文号管理办法》的规定，列入比对试验目录的兽药产品，除环境消毒剂和全发酵生产工艺生产的抗生素产品外，其产品批准文号申报资料中产品的生产工艺、配方等资料和《农业部办公厅关于印发<兽药产品批准文号现场核查申请单>等7个配套文件的通知》（农办医〔2016〕27号）中兽药制剂申报生产工艺技术资料或兽药原料药申报生产工艺技术资料应按照以下要求提供。

一、拟申报原料药批准文号的

（一）药学研究资料综述

申报产品合成工艺、结构确证、质量研究、稳定性研究等总结。

（二）确证化学结构或者组分的试验资料和文献资料

结合合成路线以及各种结构确证方法对产品结构进行解析。具体要求参见《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》。

（三）生产工艺研究资料和文献资料。

生产工艺和过程控制：

1.工艺流程图：按工艺步骤提供流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

2.工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以文号申报批次为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。

物料控制：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：

物料控制信息

关键步骤和中间体的控制：列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

工艺验证：对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告；对非无菌原料药提供工艺验证方案。所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿。

工艺开发：提供工艺路线的选择依据和详细的工艺研究资料。

工艺研究数据汇总表

注1:说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；

2：表中所列批次的生产工艺如不一致，应注明各工艺的编号，并在表格下另行说明各工艺的不同点。

（四）质量研究试验资料和文献资料

结合起始原料、中间体控制、生产工艺和关键生产步骤等开展质量研究工作，建议与比对试验目录的同品种进行比较研究。提供相应的方法学研究资料和验证资料。具体参见《兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《兽用化学药物杂质研究技术指导原则》《兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则》《兽用化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》以及《中华人民共和国兽药典》附录中有关的指导原则等要求。

根据质量研究结果，说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

方法学验证资料，可逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：

含量测定方法学验证总结

（五）兽药质量标准

鼓励企业制定优于比对试验目录中相关产品质量标准的内控质量标准。

（六）兽药标准品或对照物质的制备及考核资料

研制过程中如果使用了国内外药典或兽药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。

研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定等资料。

（七）稳定性研究资料

提供影响因素试验、加速试验和至少6个月的长期试验的稳定研究资料，提出贮存条件和有效期。并承诺继续进行长期稳定性考察，以确保有效期。具体要求参见《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》。

以表格形式提供稳定性研究的具体结果。

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期。

（八）直接接触兽药的包装材料和容器

提供包材类型、标准、选择依据、来源及相关证明文件。

二、拟申报制剂产品批准文号的

（一）药学研究资料综述

提供相关研究资料和文献资料论证处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

单位剂量产品的处方组成

说明产品所使用的包装材料和容器。

（二）制剂处方及工艺研究资料和文献资料

原料药：参照《兽用化学药物制剂研究基本技术指导原则》，提供原料来源、相关证明文件和执行标准。

辅料：说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径。

提供辅料来源、相关证明文件和执行标准。

原辅料的来源、相关证明文件、执行标准

处方研究：参照《兽用化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如比对试验产品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与比对试验产品的理化性质、质量特性（如pH、离子强度、溶出度、再分散性、粒径分布、多晶型等）对比研究结果（需说明比对试验产品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并列表分析。

如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。

制剂工艺研究：简述生产工艺的选择和优化过程，及相关的支持性验证研究。

生产工艺和工艺控制：

1.工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

2．工艺描述：以文号申报批次为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

3．主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。

4．关键步骤和中间体的控制：列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

5．工艺验证和评价：对无菌制剂和采用特殊工艺（如乳房注入剂的灌装工艺、辐照灭菌等）的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行；其他制剂提供工艺验证方案。所有制剂均应提供空白批生产记录。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。

工艺开发：提供详细的工艺研究资料（包括试验数据及图谱）。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究（相关表格可参考原料药项下内容）。

（三）质量研究试验资料和文献资料

结合原料、辅料和生产工艺等开展质量研究工作。提供相应的方法学研究资料和验证资料，应与比对试验目录的同品种进行质量对比研究，提供相关研究资料及结果，并列表分析。具体参见《兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《兽用化学药物杂质研究技术指导原则》《兽用化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国兽药典》附录中有关的指导原则等要求。

方法学验证资料，可逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。相关内容的列表可参照原料药项下。

（四）兽药质量标准

（五）兽药标准品或对照物质的制备及考核资料

（六）稳定性研究资料

提供影响因素试验、加速试验和至少6个月的长期试验的稳定研究资料，提出贮存条件和有效期。并承诺继续进行长期稳定性考察，以确保有效期。具体要求参见《兽用化学药物稳定性研究技术指导原则》（相关内容的列表可参考原料药项下）。

如果产品涉及到开启后或使用中的稳定性，如配伍稳定性、多剂量包装产品开启后稳定性等，也需要研究。

（七）直接接触兽药的包装材料和容器

提供包材类型、标准、选择依据、来源及相关证明文件。

附：环境消毒剂批准文号申报资料按照《兽药产品批准文号管理办法》第十二条和《农业部办公厅关于印发<兽药产品批准文号现场核查申请单>等7个配套文件的通知》 （农办医〔2016〕27号）中兽药制剂申报生产工艺技术资料提供资料。