减少动物注射疫苗后不良反应，该从哪些方面入手？！

　　日前看了中国兽用生物制品微信公众号的一篇题为《禽疫苗反应全对策》的文章，“因为疫苗反应对鸡的存活率和生产性能均有不利的影响”，“过度的疫苗反应可以引起增重缓慢、饲料消耗及死亡率增加、治疗成本昂贵，而且可能有更高的淘汰率”。

　　这让我想起十年前听过的一个笑话。兽医进村挨户为猪注射疫苗，全村的猪还没有打完疫苗，前面打过疫苗的猪已经有倒下的了，是被疫苗的不良反应打倒的。

　　虽然《禽疫苗反应全对策》作者所指的疫苗反应主要指的是“机体免疫系统对疫苗中抗原的重要和必要的应答”，“过度的反应并不理想，但可以通过良好的饲养管理、正确的疫苗操作、选择适当的疫苗以及正确的接种加以避免”。但实际上，动物疫苗本身精制或纯化程度不高，是带来接种不良反应的一个重要原因。

　　这一点，我们从城市中的宠物诊所大多使用进口疫苗也能看出端倪，这些疫苗并非我们不能国产，为什么市场却要选择价格贵得多的进口疫苗呢？我想一个重要原因是宠物主人们认同进口疫苗更安全、不良反应小。

　　人用疫苗的发展也大致经历过三个阶段。

　　简单提纯，历史上由简单提纯得到的人用疫苗曾发生过多起重大疫苗事故和灾难，这促使人们对疫苗纯度、无菌性和安全性等提出了更高要求。

　　连续离心法、沉淀和过滤技术，在疫苗的分离纯化过程中被广泛应用，并不断发展。

　　层析技术，随着层析技术的成熟，离心、沉淀和过滤技术转变为疫苗分离纯化的起始步骤，用于初步提纯过程。层析技术逐渐替代沉淀和离心等传统技术并与之相结合成为疫苗分离纯化的主流。

　　按照这个划分，我国的动物疫苗大部分还停留在第一阶段，疫苗不良反应大也是难以避免的。

　　可喜的是，一些有远见的企业已经关注甚至启动兽用疫苗下游工艺的开发。我在《探寻谷歌意义的创意精英——访纳微科技江必旺博士》一文中关于我国动物疫苗实现下游工艺升级的提法，也得到不少动物疫苗行业朋友的认同。

　　说起疫苗生产下游的分离纯化工艺，很容易想到的就是层析技术。日前在西安召开的疫苗大会上，GE公司介绍了采用中空纤维超滤浓缩兽用狂犬病疫苗，去除宿主DNA和牛血清白蛋白，进而通过层析纯化得到高品质兽用狂犬病疫苗的工艺案例。

　　动物疫苗产量大、价格低一直是其下游实施纯化工艺的阻力。同时满足大产量、低成本和纯化效果三方面要求的下游工艺，其技术、设备和耗材需要供应商的全力支持，仅凭动物疫苗企自身是难以实现的。而这也正是双方合作并取得各自业务新突破的机会。

　　除了开发纯化工艺之外，武汉民昭生物的罗火生总经理提出了精制疫苗的概念。按照他的说法，动物对异源蛋白的敏感程度比人低很多，而动物疫苗的附加值与人用疫苗相比正相反，所以可以先考虑动物疫苗的精制作为过渡方案，而层析纯化疫苗可供高端市场需求。

　　罗总解释了他所说的精制，指的是疫苗生产工艺上的全程优化及控制，包括低血清培养、过滤等分离纯化技术的应用。他认为动物疫苗工艺相对人用疫苗粗糙很多，优化提升空间很大。经过精制工艺的企业，不仅疫苗纯度和安全性明显提高，成本也明显降低。

　　这虽然是一个过渡方法，但也是一个中肯的建议和现阶段很实用的疫苗品质改进方法。

　　近年来，生物反应器生产技术在动物疫苗行业得到快速发展和应用，甚至出现对悬浮培养有过度追求的现象。但是与此同时，细胞培养基是否也在不断改进呢？细胞培养中添加的动物来源成分，例如牛血清是否大幅度减少了呢？疫苗生产过程中使用的牛血清等动物来源成分，正是其不良反应的重要来源之一。

　　这里举一个生物反应器生产口蹄疫疫苗的例子。国内曾经一直把南美的口蹄疫疫苗企业作为学习的偶像，因为他们使用大体积的生物反应器生产。殊不知他们一直使用GMEM（或MEM）+7~10%牛血清+TPB（一种动物来源成分）的培养液并没有与时俱进。而我国率先使用生物反应器工艺生产口蹄疫疫苗的金宇生物，从一开始就采用低血清培养工艺，且无需另外添加其它动物来源成分。随后中牧股份更是在全球率先实现了生物反应器无血清无动物来源成分细胞培养生产口蹄疫疫苗的产业化。这些细胞培养技术的优化和进步，极大的降低了杂蛋白的来源，提高了疫苗的安全性。

　　可喜的是，在这次疫苗大会上，几个细胞培养基企业也介绍了各自在人用和兽用疫苗生产低血清、无血清的细胞培养工艺。如果说生物反应器是形式的话，细胞培养技术和培养基才是真正的内核。

　　回到《禽疫苗反应全对策》一文，作者在总结时也提到要“选择适当的疫苗”，我认为应该选择下游工艺升级的纯化疫苗、精制的疫苗，这也应该是符合养殖企业切身利益的愿望。政府主管部门应该把择优的选择权还给市场，而做好疫苗质量的监管工作，避免劣币驱除良币。